La chiesa nacque per continuare la millenaria devozione del popolo reggino e il culto verso san Paolo, per ricordare lo sbarco dell’apostolo delle genti ricordato negli Atti degli Apostoli (28,13) che, con la sua evangelizzazione, generò alla fede la città di Reggio.
Secondo la tradizione la prima chiesa dedicata a san Paolo sarebbe stata collocata nel tempio pagano di Diana Fascelide (dove l’Apostolo aveva predicato durante la sua permanenza a Reggio e dove era avvenuto il miracolo della colonna ardente), trasformato in luogo di culto cristiano, ma non tutti gli studiosi concordano sulla sua ubicazione. Successivamente nel Medioevo viene menzionata una chiesa dedicata a san Paolo, cui fu costruito accanto il Convento dei Minori Conventuali, chiamati “Francescani di san Paolo”. L’edificio fu distrutto dai Turchi nel 1594 e subito ricostruito; nel 1745 l’Arcivescovo Damiano Polou lo fece abbattere e ricostruire più bello e più grande; danneggiato dal sisma del 1783 fu demolito e il culto trasferito nella chiesa denominata “Chiesa Pepè” sita in via Vecchio Cimitero.
Dopo il terremoto del 1908, che aveva rovinato la Chiesa di Pepè, per volere dell’Arcivescovo Carmelo Pujia fu istituita la Parrocchia di san Paolo e si iniziarono i lavori in via Reggio Campi per la costruzione della nuova chiesa in esecuzione del progetto dell’ing. Valenti di Palermo, portato a termine nel 1932.
Le decorazioni dell’interno ebbero inizio nel 1959 e furono ultimate nel 1995 per volontà del parroco Mons Francesco Gangemi per oltre sessant’anni guida pastorale della comunità, che espresse nel progetto iconografico la sua sensibilità culturale ed artistica.
Il nuovo edificio fu consacrato il 21-05-2001 dall’ Arcivescovo Vittorio Mondello e con decreto dello stesso presule eretto a Santuario Diocesano il 21-05-2006.